【JMC】课题组发表研究论文: HSP90-CDC37 PPI抑制剂的结构设计与优化
发布时间: 2020-02-01 浏览次数: 10

      细胞分裂周期蛋白Cdc37被认为是一种激酶特异性的共伴侣,它通过蛋白-蛋白相互作用(PPI)和Hsp90选择性地调节激酶的成熟。直接干扰Hsp90-Cdc37之间的相互作用,从而选择性抑制Hsp90的激酶类客户蛋白成为开发抗肿瘤药物的一个可选策略。基于前一阶段发现的靶向于Hsp90-Cdc37 PPI特异性小分子抑制剂DDO-5936,我们对其构效关系及药效评价进行了初步研究,以提高其效能及类药性。

最近,我们课题组报道利用小分子特异性干扰Hsp90-Cdc37 PPI,在选择性下调Hsp90的客户激酶、阻滞细胞周期的同时不引起HSR的情况下,能够达到治疗结肠癌的作用。基于先导化合物11的发现,我们确定DDO-5936作为一种新的具备效力及特异性的Hsp90-Cdc37 PPI抑制剂,通过与包含Glu47在内的Hsp90关键位点结合发挥作用(我们课题组发现的Hsp90-Cdc37 PPI最重要的结合决定因素)。在此,我们在先前工作的基础上,报道了化合物11DDO-5936的构效关系(SAR)和构质关系(SPR)。优化后的化合物18h结合亲和力(Kd=0.5μM)和细胞抑制活性(IC50=1.73μM)都有了10倍的提高,理化性质也得到了改善,尤其是细胞膜通透性得到了提高。体内外实验均证实18h能够有效阻断Hsp90-Cdc37 PPI,选择性下调Hsp90客户激酶,并干阻滞胞周期中的G0/G1,从而达到抗增殖作用。值得注意的是,与DDO-5936相比,18h在血浆和肝微粒体中具有更好的稳定性,使其在口服给药的HCT116肿瘤移植模型中具有良好的抗肿瘤作用,而DDO-5936的抑制作用却有限。这些结果表明,Hsp90-Cdc37 PPI抑制剂具有较好的选择性和安全性,可以达到潜在的抗癌治疗效果,为靶向分子伴侣途径的抑制剂设计提供了新的思路。18h代表了一类有前途的靶向Hsp90-Cdc37 PPI的抑制剂。



       以上研究工作近期发表于药物化学顶级杂志JMC,课题组王磊讲师为本论文第一作者,徐晓莉副教授、尤启冬教授为本论文通讯作者。

原文链接: https://dx.doi.org/10.1021/acs.jmedchem.9b01659

                                                              供稿:王磊