近日，国际学术期刊Redox Biology （IF=7.793）在线发表了江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室尤启冬教授课题组的最新研究成果“”A hydrogen peroxide responsive prodrug of Keap1-Nrf2 inhibitor for improving oral absorption and selective activation in inflammatory conditions”。课题组陆朦辰老师和博士研究生张贤为本文的共同第一作者，尤启冬教授和姜正羽副教授为本文的共同通讯作者。

近年来，课题组针对Keap1-Nrf2的蛋白-蛋白相互作用（PPI）进行了系列研究并报道了多个具有高活性的Keap1-Nrf2 PPI抑制剂。但是，目前报道的大多数抑制剂都具有高分子量和极性官能团，因此这些在体外具有高活性的化合物却表现出较差的ADMET特性和较低的体内药效性质。此外，安全性问题也对Keap1-Nrf2抑制剂的进一步开发提出了挑战，因为正常细胞中的Nrf2激活会过度增强抗氧化系统，引起活性氧（ROS）的清除从而扰乱ROS的病理功能。因此，在氧化应激组织中选择性地抑制Keap1-Nrf2 PPI是一项关键性的挑战。最近，越来越多的证据支持氧化应激与炎症的发病机制之间的关系，并激发了围绕H₂O₂反应性细胞保护和抗炎剂的研究，在炎症条件下存在的高水平的H₂O₂为选择性激活Nrf2提供了理想触发条件。

结合前药策略，可以设计Keap1-Nrf2 PPI抑制剂的前药用于改善由羧酸基团的极性和可电离特性引起的不良药代动力学性能，并且掩蔽Keap1结合的关键基团直至到达靶细胞，从而在病理细胞中重新平衡氧化还原状态，却不影响正常细胞。该研究通过利用噻唑烷酮基团掩蔽Keap1-Nrf2 PPI抑制剂中的关键羧基药效团，开发了一种H₂O₂反应性前药pro2。炎症细胞内的高水平H₂O₂可以使羧基脱保护，从而产生有效的Keap1-Nrf2 PPI抑制剂来选择性激活靶细胞中Nrf2调节的抗氧化剂系统。前药修饰改善了母体药物的理化性质和细胞膜通透性，pro2具有良好的稳定性以及适用于口服给药的药代动力学特征，在LPS诱发的急性炎症模型中表现出有效的体内抗炎作用。这种新颖的前药设计策略可用于治疗高水平H₂O₂的慢性炎性疾病，为改善Keap1-Nrf2抑制剂的类药物和选择性问题提供新的解决方案。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231720304948

DOI：10.1016/j.redox.2020.101565

                                                                                                                                                                  供稿：张贤       审核：王磊