细胞分裂周期蛋白Cdc37被认为是一种激酶特异性的共伴侣，它通过蛋白-蛋白相互作用（PPI）和Hsp90选择性地调节激酶的成熟。直接干扰Hsp90-Cdc37之间的相互作用，从而选择性抑制Hsp90的激酶类客户蛋白成为开发抗肿瘤药物的一个可选策略。基于前一阶段发现的靶向于Hsp90-Cdc37 PPI特异性小分子抑制剂DDO-5936，我们对其构效关系及药效评价进行了初步研究，以提高其效能及类药性。

最近，我们课题组报道利用小分子特异性干扰Hsp90-Cdc37 PPI，在选择性下调Hsp90的客户激酶、阻滞细胞周期的同时不引起HSR的情况下，能够达到治疗结肠癌的作用。基于先导化合物11的发现，我们确定DDO-5936作为一种新的具备效力及特异性的Hsp90-Cdc37 PPI抑制剂，通过与包含Glu47在内的Hsp90关键位点结合发挥作用（我们课题组发现的Hsp90-Cdc37 PPI最重要的结合决定因素）。在此，我们在先前工作的基础上，报道了化合物11和DDO-5936的构效关系（SAR）和构质关系（SPR）。优化后的化合物18h结合亲和力（K_d=0.5μM）和细胞抑制活性（IC₅₀=1.73μM）都有了10倍的提高，理化性质也得到了改善，尤其是细胞膜通透性得到了提高。体内外实验均证实18h能够有效阻断Hsp90-Cdc37 PPI，选择性下调Hsp90客户激酶，并干阻滞胞周期中的G₀/G₁期，从而达到抗增殖作用。值得注意的是，与DDO-5936相比，18h在血浆和肝微粒体中具有更好的稳定性，使其在口服给药的HCT116肿瘤移植模型中具有良好的抗肿瘤作用，而DDO-5936的抑制作用却有限。这些结果表明，Hsp90-Cdc37 PPI抑制剂具有较好的选择性和安全性，可以达到潜在的抗癌治疗效果，为靶向分子伴侣途径的抑制剂设计提供了新的思路。18h代表了一类有前途的靶向Hsp90-Cdc37 PPI的抑制剂。

       以上研究工作近期发表于药物化学顶级杂志JMC，课题组王磊讲师为本论文第一作者，徐晓莉副教授、尤启冬教授为本论文通讯作者。

                                                              供稿：王磊