2020年3月，药物化学领域权威期刊Journal of Medicinal Chemistry在线发表了尤启冬教授团队有关光调控PROTAC研究的最新成果 —— Azo-PROTAC: Novel Light-Controlled Small-Molecule Tool for Protein Knockdown。尤启冬教授团队的博士研究生金雨辉和陆朦辰讲师为本文的共同第一作者，尤启冬教授和姜正羽副教授为本文的共同通讯作者。

该工作针对PROTAC对蛋白质降解不受控的研究难点问题，创新性地在PROTAC技术中嵌入光控开关元件，开发了Azo-PROTAC技术。通过引入具有可逆性好、构型转换快的偶氮苯（Azo）基团作为“光开关”基团，团队率先发现了可调控的PROTAC分子，同时实现了利用外加物理手段对细胞内蛋白降解过程的调节。

共晶复合物分析和对接结果显示，在来那度胺一端嵌入光调控元件理论上能有效影响不同构型的降解活性。通过PROTAC分子的合理设计和对链长的优化，团队最终确定了降解活性最优的Azo-PROTAC-4C分子。实验结果显示，trans构型的Azo-PROTAC-4C分子能有效诱导ABL及BCR-ABL蛋白的降解，同时对ABL依赖的K562细胞有良好的抑制活性和选择性。

接下来，团队对不同构型Azo-PROTAC的降解活性进行了评价，验证了trans和cis构型的Azo-PROTAC在降解活性上存在显著差异。同时，团队对Azo-PROTAC的降解机制进行了初步探索，证明了Azo-PROTAC对BCR-ABL蛋白的降解是通过泛素-蛋白酶体途径实现的。

在进一步的研究中，团队通过系统的细胞光调控模型，分别模拟了分子在细胞内的“开启”和“关闭”过程。结果显示，通过紫外和可见光的调控，我们可以调节细胞内Azo-PROTAC的构型，控制相应PROTAC的降解活性，成功实现了Azo-PROTAC技术在活细胞中对ABL及BCR-ABL蛋白的调控。

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.9b02058

DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b02058

供稿：金雨辉   审核：王磊