人体经常遭受一些内源性和外源性亲电子物质侵害，其中包括活性氧（ROS）和活性氮（RNS）。当细胞连续暴露于高水平的ROS和RNS时，它们将处于氧化应激状态。持续的应激状态会损害细胞内核酸、蛋白质和脂质等生物大分子的正常生理功能，进而会导致多种相关炎性疾病，包括癌症，心血管疾病和神经退行性疾病。为了抵御这些损伤，细胞已经进化出了复杂的细胞保护系统，该系统可以上调细胞保护因子来维持体内稳态。Keap1-Nrf2-ARE途径是体内抗氧化应激的主要防御机制，Nrf2 激活剂通过激活此防御通路，发挥对抗炎症相关疾病、神经退行性疾病、呼吸系统疾病等巨大的治疗潜力。本综述主要概述Keap1-Nrf2-ARE通路的主要生物学功能。详述调控Keap1-Nrf2相互作用在疾病治疗和防御中的应用，即靶点的成药性，主要包括Keap1-Nrf2相互作用的关键特征，详细综述了目前Nrf2激活剂的研究进展，主要是最近三年报道的调控剂的类型、调控机制、主要结构特征。
Figure 1. Schematic diagram for the regulation of Nrf2 activity.
最后，针对目前Nrf2调控剂的开发前景及存在的问题，提出一些解决的方式。对于共价激活剂，选择性依然是首要考虑的因素。具有高活性的Keap1-Nrf2 PPI抑制剂可以提供更具有选择性的分子骨架，而共价激活剂中的亲电基团则可以增强与Keap1的结合能力。将Nrf2共价激活剂与Keap1-Nrf2 PPI抑制剂的优势相结合，可能开发出更安全的临床候选药物。对于直接干扰Keap1-Nrf2 PPI的抑制剂来说，一个关键的挑战就是如何在体内特异性的靶向某个器官发挥其治疗学作用。由于大多数高效的Keap1-Nrf2 PPI抑制剂都含有一个或多个羧基，一个有效的方法就是利用生物电子等排体替换羧基。另外，由于羧基易于衍生化，将含有羧基的化合物进行前药设计可能也是一个行之有效的靶向中枢神经系统的策略。其他的方法还有包括减少极性基团和增加疏水性相互作用。本综述对Nrf2激活剂的研究进展进行了详细的阐述，以及提出的改善措施，为开发Nrf2激活剂作为临床药物提供了有益的借鉴。
以上内容发表于Expert Opin Ther Pat.，题目为Recent progress in the development of small molecule Nrf2 activators: a patent review (2017-present)。课题组周海山博士为本论文第一作者，尤启冬教授和姜正羽副教授为本论文的通讯作者。
DOI: 10.1080/13543776.2020.1715365
供稿：周海山 审核：王磊
