【JMC】课题组发表STING通路相关抑制剂综述
发布时间: 2019-12-20 浏览次数: 10


干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon genes, STING)是内质网上的一种适配蛋白,可特异性识别并结合细菌的第二信使(cyclic di-AMP, cyclic di-GMPcyclic 3',3'-cGAMP)和由环状GMP-AMP合成酶(cGAS)合成的天然环二核苷酸(CDN)配体。cGAS参与检测自身或外来DNA,如病原体的DNA、肿瘤来源的DNA和泄露的线粒体或核DNA。一旦识别dsDNA, cGASGTPATP催化合成为2',3'-cGAMP,从而导致STING的激活。结合配体的STING转运至高尔基体,并启动下游信号的级联反应,包括招募丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(TBK1),磷酸化干扰素调节转录因子(IRF3)和核因子κB(NF-κB),并产生I型干扰素和促炎性细胞因子,如白介素6(IL-6),肿瘤坏死因子α(TNFα)等。

STING蛋白由370个氨基酸组成,结构生物学显示,在非活性状态下,STING呈现蝴蝶状二聚体的形式通过几段穿膜结构域锚定在内质网上。当内源分子环二核苷酸cGAMP结合并激活STING后,往往会诱导口袋上方原本无序的2段无序的loop环重构形成β片层结构,并使得STING单体进一步相互靠近,犹如将CDNs包裹在口袋里,此时的状态为STING聚化“闭合”激活构象。但也有课题组提出STING3',3'-CDG结合后能以原位“开放”构象激活。Lingyin Li课题提出一个设想:分子与STING结合后,同种构象的STING二聚体分子能够多聚化,随后STING多聚体发挥作为TBK1聚集、反式自磷酸化和STING磷酸化的信号平台的作用。

在过去的十年里,STING已经吸引了工业界和学术界的大量关注。该综述调研了学术性文章和专利,总结了主要有两大类STING激动剂——环二核苷酸类(CDN)衍生物和非核苷酸类小分子,以及两大类STING抑制剂——共价抑制剂和非共价抑制剂,此外还包含了一些机理未阐明的STING间接调控剂。环二核苷酸类(CDN)衍生物是由天然CDNs衍生,改造以及优化而来,目前的结构改造重点在于不同的核苷替换、核糖替换、核苷酸间连接位置、磷酸修饰及其相关组合。同时,非核苷酸类小分子的发展,在遭遇了小鼠特异性STING激动剂DMXAACMA的失败后,逐渐赶上了CDNs激动剂的发展势头。在DMXAACMA骨架基础上逐渐涌现出一些非种间特异性的STING激动剂,例如从山竹中提取的天然产物α-倒捻子素,CMA改造而来的衍生物。此外,氨基苯并咪唑类(ABZI)分子的发现以及后续改造极大推动了STING激动剂的开发进程。另一方面,STING抑制剂由于在治疗自身免疫疾病中的作用,也获得了进一步的发展。共价抑制剂主要由硝基脂肪酸(NO2-FA)和硝基呋喃两大类,两者都可以共价结合半胱氨酸88/91从而抑制氨基酸的棕榈酰化并阻断通路。其中硝基呋喃具有比硝基脂肪酸(NO2-FA)更强的选择性。此外,非共价抑制剂Astin C和四氢异喹啉衍生物能够竞争性抑制内源性CDNsSTING结合。



以上内容近期发表于药物化学领域顶级期刊Journal of Medicinal Chemistry,题目为Targeting Stimulator of aInterferon Genes (STING): A Medicinal Chemistry Perspective本论文中,课题组张晗硕士为第一作者,尤启冬教授和徐晓莉副教授作为通讯作者。


文章链接:https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.9b01039

文章引用:DOI10.1021/acs.jmedchem.9b01039


供稿:张晗  审核:王磊