2017年3月20日课题组文献汇报
发布时间: 2017-03-29 浏览次数: 101

汇报人:张琼、胡吕宾
时间:2017年3月20日 晚6:30
地点:江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室 411会议室
汇报内容:
  (一)、
  拔尖计划2013级的张琼同学文献汇报的主题是“机器学习算法在药物发现中的应用”,生动有趣地为大家展示了新兴的信息学手段对药物化学发展的巨大推进作用。
  汇报首先介绍了机器学习是一门寻找对应函数关系,由旧数据预测新数据的多领域交叉学科。机器学习的理论基础是神经网络结构,用计算机算法模拟人类大脑的学习模式便是目前最热门的深度学习。然后向大家讲解了“Modeling Epoxidation of Drug-like Molecules with a Deep Machine Learning Network”一文,文章描述了用深度学习算法来获得模型预测药物代谢中产生环氧化代谢物的位点,从而提高成药性。优化先导化合物一直是药物化学研究的重点之一,这样一项工作让大家领略到机器相比于人类对数据归纳总结的优势。课题组成员对此话题讨论热烈,表现出对信息学技术浓厚的兴趣。最后张老师表示,机器学习的核心是大量的数据集,而构建数据库需要更多的辛苦付出。同时,课题组姜老师提出,药物化学是一门艺术性的学科,先导化合物的发现是一个从无到有的过程,对于信息学的依赖不能过度,夯实基础知识同样重要。
  (二)、
  胡吕宾同学汇报介绍了一种新型TOPOⅡα抑制剂。众所周知,细胞通过控制染色质结构的紧密程度来调节基因的的表达与否。在这个过程中,DNA拓扑异构酶催化DNA的断裂和再连接,控制、维持和修饰DNA拓扑结构。人类有两种拓扑异构酶:TopoⅠ和TopoⅡ。TopoⅠ为单体酶,不需要ATP提供能,分A、B两种亚型,断裂DNA单链。TopoⅡ为同源二聚体,需要ATP功能,包含两种同工酶,断裂DNA双链。TopoⅡα被认为是肿瘤细胞增殖的一个标志物。文献中作者借鉴已经报道的TopoⅡα抑制剂和唑吡坦及左立米定的结构,设计并用多组分反应合成了31个稠环咪唑的化合物,以依托泊苷为对照,用kDNA去连环实验和pRYG DNA松弛实验测试了活性。然后作者用DNA断裂检测实验和DNA嵌入实验证明了有活性的化合物均为催化抑制剂和非嵌入剂。接着进行了构效关系分析。随后进行了计算机模拟分子对接实验和ATP动力学实验,证明了结合位点为ATP口袋,且为竞争性抑制剂。接下来以依托泊苷和5氟尿嘧啶做对照,进行了两种细胞的生存实验,化合物活性较好。同时用乳腺细胞毒性实验说明该类化合物毒性较小。最后用细胞迁移实验和细胞凋亡实验证明,能阻止细胞迁移,诱导凋亡。5年后,该文献的作者通过借鉴上述化合物和噢哢的结构,设计合成了活性更好的化合物。