近日，江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室尤启冬教授、姜正羽副教授以通讯作者在Drug Discovery Today发表题为“Myeloid cell leukemin-1 inhibitors: a growing arsenal for cancer therapy”的综述论文，课题组博士研究生朱鹏举为论文的第一作者。

该论文基阐述了近年来对Mcl-1抗细胞凋亡并诱导癌症机制的最新研究进展，并从药物化学的角度介绍了Mcl-1蛋白-蛋白相互作用小分子抑制剂研发的现状，强调了靶向Mcl-1蛋白的小分子抑制剂作为癌症治疗药物的巨大潜力。对药物化学、生物医学等相关领域的研究人员具有重要的参考价值。

在分析人类髓细胞白血病细胞系ML-1的基因表达过程中，Craig发现了Mcl-1蛋白。与其他抗凋亡的Bcl-2蛋白一样，Mcl-1蛋白含有一个由BH1-3结构域构成的结合沟槽。这样的沟槽能够结合促凋亡蛋白的BH3结构域。在凋亡信号转导过程中，促凋亡蛋白Bax/Bak形成二聚体使线粒体外膜去极化进而释放细胞色素c诱导凋亡。Mcl-1能够结合到Bax/Bak的BH3结构域上、抑制Bax/Bak二聚体的形成并抑制凋亡信号转导。BH3-only蛋白只有BH3结构域, 能够释放被Mcl-1等抗凋亡蛋白结合的Bax/Bak，除此之外BH3-only蛋白还能够直接激活促凋亡蛋白从而促进凋亡信号的转导。促凋亡蛋白、抗凋亡蛋白和BH3-only蛋白三者的动态平衡共同维系着细胞的内环境稳态。

Mcl-1通常在肿瘤细胞中过表达，与癌症的发生和耐药性的产生密切相关，Mcl-1因而作为肿瘤治疗的潜在靶点被深入研究。小分子的BH3模拟物能够模拟BH3结构域与Mcl-1蛋白的结合从而抑制Mcl-1与促凋亡蛋白的相互作用，这一策略被广泛地应用于Mcl-1小分子抑制剂的设计。近年来，越来越多小分子抑制剂被报道，一些具有高活性及良好成药性Mcl-1 正在进行临床研究，有望成为新的癌症治疗药物。

图1. 代表性Mcl-1抑制剂AZD-5991

2018年，阿斯利康公司的Hird团队发现了AZD5991。该化合物具有良好的体外酶抑制活性(Mcl-1, FRET, IC50 = 0.7 nM)，并且对其他Bcl-2抗凋亡蛋白家族成员Bcl-2 (IC50 = 20 μM)、Bcl-xL (IC50 = 36 μM)、Bcl-w (IC50 = 25 μM) 以及Bfl-1 (IC50 = 25 μM)有很好的选择性。作为BH3拟合物, AZD5991呈剂量依赖的稳定Mcl-1蛋白。在人MOLP-8细胞小鼠模型中，每日静注AZD5991 (100mg/kg) 可完全抑制肿瘤生长并且小鼠是耐受的。在NCI-H929模型中, 联用硼替佐米可增强AZD5991的抗癌作用. 在人AML小鼠模型中，AZD5991能够呈剂量依赖的抑制肿瘤生长并且在100 mg/kg剂量下达到肿瘤完全抑制。AZD5991在小鼠体内的抗肿瘤效果曲线与小鼠体内凋亡信号因子的上调曲线相关性良好。在皮下种瘤的OCI-AML3小鼠模型中，AZD5991 与 ABT-199 联用可以达到协同作用的效果。目前阿斯利康公司已经启动了单剂量AZD5991 与AZD5991 和 ABT-199 联用用于治疗非霍奇森淋巴瘤的临床试验，这也是为数不多的进入临床试验阶段的Mcl-1选择性小分子抑制。

虽然现在还没有Mcl-1小分子抑制上市用于癌症治疗，但是随着计算化学和生物化学的发展，在小分子-蛋白共晶结构的引导下，越来越多具有高活性和良好成药性的Mcl-1抑制剂被发现并被推进到临床试验，作为肿瘤治疗药物，Mcl-1小分子抑制剂的开发也是十分具有前景的。

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1359644620303019

https://doi.org/10.1016/j.drudis.2020.07.021